En este nuevo Mercedes-Benz Clase E no podrían faltar los últimos sistemas de asistencia al conductor, que intervienen en caso de que el conductor no reaccione. Entre ellos destaca el sistema Hands-Off con sensores capacitivos, asistente activo de distancia Distronic, asistente activo para retenciones, frenado activo, control activo de ángulo muerto o el paquete de estacionamiento con cámara de 360 grados.